Skip to content
Home » News » การผลิตยาปฏิชีวนะ

การผลิตยาปฏิชีวนะ

การผลิตยาปฏิชีวนะ ด้วยความก้าวหน้าทางเภสัชเคมี ทำให้ยาปฏิชีวนะที่มีใช้อยู่ทุกวันนี้สามารถผลิตได้จากวิธีการกึ่งสังเคราะห์ โดยการดัดแปลงสูตรโครงสร้างของสารประกอบจากธรรมชาติที่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียให้มีความเหมาะสมในการใช้กับมนุษย์มากขึ้น ตัวอย่างที่เห็นได้อย่างชัดเจนคือ ยาปฏิชีวนะจำพวกบีตา-แลคแตม ซึ่งกลุ่มเพนิซิลลิน (ผลิตจากราในสกุลเพนิซิลเลียม), กลุ่มเซฟาโลสปอริน, และกลุ่มคาร์บาพีแนม

ก็ล้วนแต่ถูกจัดอยู่ในยาปฏิชีวนะจำพวกนี้ ส่วนยาปฏิชีวนะที่ใช้ในปัจจุบันที่ต้องสกัดจากจุลชีพที่มีชีวิตเท่านั้น คือ ยาปฏิชีวนะในกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ ส่วนกลุ่มอื่นๆนั้นล้วนได้มาจากการสังเคราะห์ในห้องปฏิบัติการ เช่น ซัลโฟนาไมด์, ควิโนโลน, ออกซาโซลิไดโอน เป็นต้น ยาปฏิชีวนะโดยส่วนใหญ่มักมีขนาดโมเลกุลที่ค่อนข้างเล็กและมีมวลโมเลกุลน้อยกว่า 1000 ดาลตัน

การที่เอินซต์ เชนและฮาเวิร์ด ฟลอเรย์สามารถสกัดเพนิซิลลินบริสุทธิ์เพื่อใช้ในมนุษย์ได้สำเร็จใน ค.ศ. 1941 ทำให้ยาดังกล่าวถูกผลิตขึ้นให้กับกองทัพเพื่อใช้รักษาผู้บาดเจ็บฝ่ายสัมพันธมิตรในระหว่างการทำสงครามโลกครั้งที่ 2 เป็นจำนวนมาก จนทำให้การผลิตที่ประเทศอังกฤษนั้นไม่สามารถสนับสนุนความต้องการในการใช้ยานี้ได้อย่างเพียงพอ

จึงได้มีการย้ายฐานการผลิตไปยังสหรัฐอเมริกา ซึ่งมีกำลังการผลิตที่มากกว่า จนกระทั่งสงครามโลกครั้งที่ 2 สิ้นสุดลง จึงได้มีการผลิตเพนิซิลลินออกสู่ตลาดยาสาธารณะ อย่างไรก็ตาม ถึงแม้ว่ายาปฏิชีวนะที่มีอยู่ในตลาดยาทุกวันนี้ส่วนใหญ่จะได้มาจากการสังเคราะห์ของจุลชีพ (เช่น เพนิซิลลิน)

แต่ด้วยความก้าวหน้าของเทคโนโลยีชีวภาพทำให้สามารถเพิ่มศักยภาพการผลิตได้มากขึ้น จนสามารถผลิตในเชิงการค้าได้ในที่สุด ด้วยความก้าวนี้ทำให้สามารถผลิตเพนิซิลลินได้มากกว่าวิธีการสกัดแรกเริ่มของเฟลมมิงถึง 40000 เท่า ต่อมาในช่วงปลายทศวรรษที่ 1960 นักวิจัยพบว่าแบคทีเรียที่ผลิตเพนิซิลลินนั้นสามารถเจริญได้ดีในสภาวะที่ไม่มีออกซิเจน การค้นพบนี้ทำให้ศักยภาพการผลิตเพนิซิลลินเพิ่มขึ้นอีกถึง 200 %

หลังจากการค้นพบเพนิซิลลินเพียงไม่กี่ปี พบว่ายาดังกล่าวเป็นที่นิยมและแพร่หลายเป็นอย่างมาก โดยในปี ค.ศ. 1945 มีการผลิตเพนิซิลลินขึ้นมากถึง 646 พันล้านยูนิต แต่ต่อมาหลังมีการพัฒนายากลุ่มดังกล่าวจนได้เป็นยากลุ่มเซฟาโลสปอริน ทำให้แนวโน้มการใช้ยาปฏิชีวนะนั้นโน้มเอียงมาทางยากลุ่มนี้มากขึ้น โดยในปี ค.ศ. 1980 ยากลุ่มเซฟาโลสปอรินเป็นยาปฏิชีวนะที่ถูกผลิตขึ้นเชิงการค้ามากที่สุด ตามมาด้วยแอมพิซิลลิน และเตตราไซคลีน ตามลำดับ

เป็นที่คาดการณ์กันว่าในปีนั้นมีการผลิตยาปฏิชีวนะในปริมาณรวมมากถึง 100 ล้านกิโลกรัม มูลค่าการซื้อขายเฉพาะยาปฏิชีวนะในสหรัฐอเมริกาในปีนั้นมีมากถึง 1000 ล้านดอลลาร์สหรัฐ ส่วนมูลค่าทางการตลาดของยาปฏิชีวนะทั้งหมดในปัจจุบันนั้นมีมูลค่าประมาณ 20000 ล้านดอลลาร์สหรัฐ ทั้งนี้ ในการคิดค้นและพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่เข้าสู่ตลาดยาในปัจจุบันนั้นต้องใช้งบประมาณประมาณ 1200 ล้านดอลลาร์สหรัฐ

แต่ด้วยมูลค่าทางการตลาดที่มหาศาลของยาปฏิชีวนะชนิดหนึ่งๆ ทำให้ธุรกิจด้านการคิดค้นพัฒนายาชนิดนี้ออกจำหน่ายในตลาดยานั้นมีการแข่งขันกันเป็นอย่างมาก โดยการดำเนินงานวิจัยเพื่อคิดค้นและพัฒนายาใหม่ในปัจจุบันมักเป็นการดำเนินงานโดยบริษัทที่เน้นการดำเนินธุรกิจจัดจำหน่ายเคมีภัณฑ์และโภคภัณฑ์ (Commodity chemical) เป็นส่วนมาก

การผลิตยาปฏิชีวนะเชิงอุตสาหกรรมจากจุลชีพนั้นจะใช้กระบวนการการหมัก ซึ่งจุลชีพเหล่านั้นจะถูกเพาะเลี้ยงในหม้อคอลดรอนขนาดใหญ่ (ปริมาตรประมาณ 100000–150000 ลิตรต่อหม้อ) ซึ่งภายในจะบรรจุอาหารเลี้ยงเชื้อที่จำเพาะต่อจุลชีพสายพันธุ์นั้นๆ โดยจะมีการควบคุมสภาวะต่างๆ อาทิ ความเข้มข้นของออกซิเจน อุณหภูมิ ค่าพีเอช และระดับสารอาหาร ให้มีเหมาะสมต่อการเจริญเติบโตของจุลชีพที่ใช้ในกระบวนการผลิต

ส่วนยาปฏิชีวนะซึ่งเป็นสารเมตาบอไลต์ของจุลชีพนั้นจะถูกสกัดออกมาให้บริสุทธิ์และทำให้ตกผลึก ทั้งนี้ขั้นตอนและกระบวนการสกัดยาปฏิชีวนะให้บริสุทธิ์จะขึ้นอยู่กับสมบัติทางเคมีของยานั้นๆ ตัวอย่างกระบวนการที่ใช้ในการผลิต เช่น การแลกเปลี่ยนไอออน, การตกตะกอน เป็นต้น โดยจุลินทรีย์ที่ได้รับการศึกษาเพื่อการสร้างยาปฏิชีวนะมากที่สุดคือแบคทีเรียสกุลสเตรปโตมัยซิส กว่า 77 สายพันธ์ของแบคทีเรียในสกุลนี้ได้รับการตกแต่งสารพันธุกรรมบนไรโบโซมเพื่อสร้างยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ขึ้นมา

ความสำคัญทางการแพทย์ของยาต้านจุลชีพ ซึ่งรวมไปถึงยาปฏิชีวนะนั้น ได้นำมาซึ่งการค้นคว้าวิจัยเพื่อคิดค้นพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่อย่างกว้างขวางและเข้มข้น ทำให้เกิดพยายามที่จะพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่ที่สามารถออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อก่อโรคได้เป็นวงกว้างมากขึ้น,

มีการปรับเปลี่ยนขนาดภาคการผลิตยาปฏิชีวนะโดยใช้กระบวนการหมักเชื้อในเชิงอุตสาหกรรมเพิ่มมากขึ้น[149] จากความพยามดังข้างต้นของนักวิจัย ทำให้จำนวนยาปฏิชีวนะที่ถูกค้นพบมีจำนวนเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วจาก 500 ชนิดในทศวรรษที่ 1960 เป็นมากกว่า 11000 ชนิดในปี ค.ศ. 1994 โดยกว่าร้อยละ 50 ของยาปฏิชีวนะเหล่านี้ได้มาจากการสังเคราะห์ของแบคทีเรียสกุลสเตรปโตมัยซิส ส่วนจุลชีพสายพันธุ์อื่นที่มีความสำคัญในการผลิตยาปฏิชีวนะ ได้แก่ ราเส้นใย และแอคติโนมัยสีทสายพันธุ์อื่นที่นอกเหนือจากสกุลสเตรปโตมัยซิส

การตกค้างของยาปฏิชีวนะ

การผลิตยาปฏิชีวนะ การใช้ยาปฏิชีวนะในปศุสัตว์เป็นสิ่งจำเป็นเนื่องจากต้องมีการป้องกันและรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียที่เกิดขึ้นกับสัตว์เหล่านั้น การค้นพบการประยุกต์ใช้ยาปฏิชีวนะและวัคซีนบางชนิดในปศุสัตว์นี้ทำให้การเลี้ยงวัวในปริมาณมากนั้นมีความสะดวกมากขึ้น เนื่องจากกระบวนการดังกล่าวจะลดการเกิดโรคติดเชื้อในสัตว์ การใช้ยาปฏิชีวนะในกรณีนี้ทำให้ปศุสัตว์นั้นมีการเจริญเติบโตที่เร็วมากขึ้น ให้ผลผลิตที่มีคุณภาพและปริมาณมากขึ้น

อย่างไรก็ตาม การใช้ยาปฏิชีวนะในการปศุสัตว์นี้ทำให้เกิดการตกค้างของยาปฏิชีวนะในผลิตภัณฑ์ต่างๆซึ่งอาจนำไปสู่การเกิดอันตรายแก่มนุษย์ได้ อาทิ การสะสมของสารหนูซึ่งเป็นส่วนประกอบหนึ่งของโมเลกุลยาปฏิชีวนะบางชนิดในร่างกายมนุษย์ ซึ่งรวมไปถึงการลดทอนประสิทธิภาพการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียในมนุษย์ลง ซึ่งเป็นผลเนื่องมาจากการปรับตัวของแบคทีเรียก่อโรคให้ทนต่อยาปฏิชีวนะมากขึ้น

ดังนั้น ในปัจจุบัน การตรวจสอบการตกค้างยาปฏิชีวนะตกค้างในผลิตภัณฑ์จากการปศุสัตว์อย่างเข้มข้นและต่อเนื่องจึงเป็นมาตรการสำคัญที่ช่วยรับประกันความปลอดภัยของสินค้าจากการปศุสัตว์นั้นๆได้ก่อนส่งถึงมือผู้บริโภค นอกจากนี้การใช้ยาปฏิชีวนะในการปศุสัตว์ยังเป็นอีกสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิดการตกค้างของยาปฏิชีวนะในสิ่งแวดล้อมจากการปล่อยของเสียจากสัตว์ลงสู่พื้นดิน หรือแหล่งน้ำธรรมชาติ เช่น แม่น้ำ ทะเลสาบ เป็นต้น

การดื้อยาของจุลชีพ

การผลิตยาปฏิชีวนะ
https://th.wikipedia.org/wiki/ยาปฏิชีวนะ

การดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียนั้นเป็นภาวะฉุกเฉินภาวะฉุกเฉินที่พบเกิดขึ้นทั่วทุกมุมโลกในปัจจุบัน โดยการดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียเป็นการตอบสนองและการปรับตัวเพื่อความอยู่รอดในขณะที่มีการใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อกำจัดเชื้อแบคทีเรียนั้นๆ โดยการดื้อยานี้อาจเกิดจากการปรับตัวทางกายภาพหรือทางพันธุกรรมของแบคทีเรียนั้นก็ได้ ซึ่งจะช่วยเพิ่มโอกาสในการอยู่รอดของเชื้อเพิ่มขึ้นแม้จะมีการใช้ยาปฏิชีวนะในขนาดที่สูงขึ้นก็ตาม ในบางสภาวะการใช้ยาปฏิชีวนะอาจทำให้เกิดการเจริญเติบโตของแบคทีเรียดื้อมากขึ้น ในขณะที่แบคทีเรียซึ่งยังมีความไวต่อยาถูกกำจัดออกไป

ตัวอย่างเช่น การใช้ยาปฏิชีวนะในการคัดแยกสายพันธุ์แบคทีเรียที่ได้รับการตกแต่งพันธุกรรมด้วยยีนดื้อยาในปี ค.ศ. 1943 โดยเรียกการทดลองนี้ว่า การทดลองของเดลบรัค–ลูเรีย (Luria–Delbrück experiment) สถานการณ์การดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียในปัจจุบันนี้พบว่า ยาปฏิชีวนะหลายชนิดที่มีประสิทธิภาพในการต้านเชื้อแบคทีเรียหลากหลายสายพันธุ์ในอดีต เช่น เพนิซิลลิน และอิริโทรมัยซิน กลับมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียต่างๆได้น้อยลง ทั้งนี้เนื่องมาจากอัตราการดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียมีเพิ่มขึ้นมากกว่าในอดีต

การดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียอาจเกิดขึ้นได้รูปแบบการย่อยสลายทางชีวภาพของยาปฏิชีวนะ ดังเช่นในกรณีของแบคทีเรียในดินที่ทำหน้าที่ย่อยสลายซัลฟาเมทาซีน ซึ่งได้รับซัลฟาเมทาซีนที่ปนเปื้อนออกมากับอุจจาระของหมู โดยการปรับตัวให้อยู่รอดจากยาปฏิชีวนะได้นี้ส่วนใหญ่แล้วมักเกิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ แต่ในกรณีการเจริญเติบโตของแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะนั้นมักเกิดจากการที่แบคทีเรียหนึ่งๆ ได้รับยีนต้านทานยาปฏิชีวนะมาจากแบคทีเรียเซลล์อื่น (horizontal gene transfer) โดยกระบวนการถ่ายทอดยีนนี้มักเกิดขึ้นได้บ่อยในพื้นที่ที่มีการใช้ยาปฏิชีวนะสูง

ข้อมูลที่ได้จากการศึกษาทางโบราณคดีพบว่าการดื้อต่อยาปฏิชีวะในแบคทีเรียนั้นเป็นกลไกที่พบเกิดขึ้นได้ตั้งแต่สมัยโบราณ ทำให้เกิดการกลายพันธุ์ของเชื้อแบคทีเรียจนได้เป็นสายพันธุ์ที่ทนสารที่ออกฤทธิ์เป็นยาปฏิชีวนะที่เคยใช้ได้ผลในการยับยั้งการสืบพันธุ์และการดำรงชีวิตของแบคทีเรียนั้นๆในอดีต

กลไกการดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียในระดับโมเลเท่าที่ทราบในปัจจุบันนั้น การดื้อยาต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียตั้งแต่กำเนิด (Intrinsic resistance) อาจจะเป็นส่วนหนึ่งของการเปลี่ยนแปลงสารพันธุกรรม (genetic makeup) ของแบคทีเรียสายพันธ์นั้น

ตัวอย่างเช่น ตำแหน่งที่เป็นเป้าหมายการออกฤทธิ์ของยาปฏิชีวนะอาจจะหายไปจากจีโนมของแบคทีเรีย ส่วนการดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียที่เกิดภายหลัง (Acquired resistance) นั้นจะเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ในโครโมโซมของแบคทีเรีย หรือการได้รับยีนดื้อยาจากแบคทีเรียอื่นผ่านทางดีเอ็นเอที่อยู่นอกโครโมโซม (extra-chromosomal DNA) ทั้งนี้ ในแบคทีเรียบางสายพันธุ์ที่สามารถผลิตสารที่ออกฤทธิ์เป็นยาปฏิชีวนะได้นั้นจะสามารถดื้อต่อยาปฏิชีวนะดังกล่าวได้อย่างอัตโนมัตและอาจมีการถ่ายทอดความสามารถในการดื้อต่อยาปฏิชีวนะนี้ไปยังแบคทีเรียอื่นๆได้เช่นกัน

การแพร่กระจายของแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะนั้นส่วนใหญ่จะพบในรูปแบบถ่ายทอดพันธุกรรมจากรุ่นสู่รุ่นหรือการติดต่อตามแนวดิ่ง (vertical transmission) และโดยการรวมตัวกันใหม่ของยีน (Genetic Recombination) ในดีเอ็นเอโดยการถ่ายทอดยีนในแนวราบ (Horizontal gene transfer)

โดยแบคทีเรียดื้อยาสามารถถ่ายทอดยีนดื้อยาที่ถูกบรรจุอยู่ในพลาสมิดไปยังสเตรนอื่นหรือสายพันธุ์อื่นได้ โดยพลาสมิดบางชนิดที่บรรจุยีนดื้อยาที่แตกต่างกันไว้หลายยีนสามารถทำให้แบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะหลายขนานได้ โดยการดื้อยาปฏิชีวนะข้ามชนิดหนือข้ามกลุ่มกันในเชื้อแบคทีเรียนั้นอาจพบเกิดขึ้นได้ในกรณีที่กลไกการดื้อต่อยาเหล่านั้นถูกควบคุมโดยยีนตำแหน่งเดียวกัน

ในปัจจุบัน โรคที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียสายพันธุ์หรือสเตรนที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะ หรือในบางครั้งอาจเรียกว่า ซูเปอร์บั๊ก (superbugs) เป็นโรคที่การสาธารณสุขทั่วโลกต่างเห็นพ้องว่าเป็นโรคที่ต้องมีการควบคุมโรคเป็นอย่างดี เนื่องจากอาจเกิดการแพร่กระจายและเกิดการติดต่อเป็นวงกว้างได้

ยกตัวอย่างเช่นภาวะฉุกเฉินที่เกิดจากวัณโรคที่ดื้อต่อยาต้านวัณโรคหลายขนาน (Multidrug-resistant tuberculosis; MDR-TB) ซึ่งเชื้อแบคทีเรียสาเหตุดังกล่าวนั้นดื้อต่อยาต้านวัณโรคหลายชนิดที่เคยมีประสิทธิภาพดีในการรักษาวัณโรคหลายอดีต โดยในทุกๆปีจะมีผู้ป่วยรายใหม่มากกว่าครึ่งล้านที่เจ็บป่วยจากการติดเชื้อวัณโรคที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะหลายขนานสายพันธุ์

โดยกลไกการดื้อยาดังกล่าวนั้นเกิดได้จากหลากหลายกลไก การศึกษาทางคลินิกในปัจจุบันพบว่าเอนไซม์ NDM-1 เป็นเอนไซม์ที่สำคัญอีกชนิดหนึ่งที่ชักนำให้แบคทีเรียเกิดการดื้อต่อยาปฏิชีวนะในกลุ่มบีตา-แลคแตมได้หลายชนิด สำนักงานคุ้มครองสุขภาพ (Health Protection Agency) ของสหราชอาณาจักร ได้ให้ถ้อยแถลงไว้ว่า แบคทีเรียที่มีการสร้างเอนไซม์ NDM-1 ซึ่งคัดแยกได้จากสารคัดหลั่งของผู้ป่วยนั้นดื้อต่อยาปฏิชีวนะรูปแบบฉีดในสูตรการรักษามาตรฐานทุกชนิดของการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียที่รุนแรง

ในวันที่ 26 พฤษภาคม ค.ศ. 2016 ได้มีการรายงานถึงการพบแบคทีเรียสายพันธุ์ Escherichia coli ที่ดื้อต่อโคลิสตินเป็นครั้งแรกในสหรัฐอเมริกา ซึ่งยาดังกล่าวนั้นถือได้ว่าเป็น “ยาที่ถูกเลือกใช้เป็นอันดับสุดท้าย” (Drug of last resort) หรือยาทางเลือกสุดท้ายที่มีใช้ในกรณีที่ภาวะติดเชื้อนั้นไม่สามารถบำบัดรักษาได้ด้วยยาปฏิชีวนะชนิดอื่น หรือเฉพาะโรคที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะหลายขนาน

วันที่ในข่าวนี้ 1 มกราคม 1941 วันที่ประมาณการ